Документы

АЛЬБУМИН: ХОРОНИТЬ НЕЛЬЗЯ ИССЛЕДОВАТЬ
(запятую поставьте сами или о конце альбумина и мета-анализе здравого смысла)

В "Медицинской газете" №16 от 04.03.2005 опубликована статья профессора Василия Власова "Конец альбумина", предлагающего на основании обзора литературы прекратить использование альбумина.

В первом абзаце статьи автор подчеркивает, что доброкачественных исследований, позволяющих сравнить эффективность инфузий высокомолекулярных веществ и изотонического раствора, крайне мало.

Не останавливаясь на физиологии альбумина и клинических последствиях гипоальбуминемии, следует пояснить, что абстрактный альбумин в клинике не применяется. В мире применяются растворы двух принципиальных концентраций: 5 % - для коррекции гиповолемии и 20 % - для коррекции гипоальбуминемии. Призывать покончить с альбумином (автором которого, по-видимому, является создатель всего сущего) необходимо осмотрительно, оставляя человечеству, по крайней мере, шанс.

Автор в качестве основного доказательства использует известную работу энтузиастов-добровольцев, объединившихся в кокрейновскую группу исследователей альбумина, в ответ на которую редакция "Британского медицинского журнала" получила 19 писем. Эти письма содержали критику содержания обзора со следующими основными аргументами:

- недостаточно учтен опыт применения альбумина в педиатрической практике;

- есть сомнения в финансовой беспристрастности решения о прекращении применения альбумина (закупки альбумина британскими госпиталями только от одного производителя производятся на сумму 11,5 млн фунтов стерлингов в год);

- позиционирование альбумина как "жидкого убийцы" осложняет контакт молодых врачей с родителями пациентов детской реанимации;

- есть сомнения в корректности отбора исследований для систематического обзора, поскольку ни один из участников группы не является специалистом в области интенсивной терапии взрослых;

- невозможно провести формально точное рандомизированное контролируемое исследование в интенсивной терапии, выделив две группы: с оказанием медицинской помощи и без нее;

- в анализе обобщены данные несопоставимых иследований: с различной концентрацией альбумина (2,5-50%); лишь в одном исследовании использовали альбумин при сепсисе (только у взрослых);

- обобщены данные тридцати рандомизированных исследований с количество наблюдений от 12 до 219 (более чем в половине исследований - менее тридцати пациентов), всего - 1419 пациентов. Не принимались во внимание цели, дизайн и конечные точки исследований. В большинстве исследований оценка летальности не была такой конечной точкой. Продолжительность многих исследований была менее 5 дней. Большинство смертей произошло вне периода исследования. Игнорировались различия возраста, медицинского состояния, тяжести заболевания, дозы альбумина, способа назначения, связи летальности с заболеванием;

- игнорировалась эволюция инфузионной терапии с 1970-х годов;

- 215 выживших пациентов исключены из исследования;

- отбор исследований для мета-анализа по ключевым словам с использованием компьютера абсолютизирует синонимы и игнорирует клиническое мышление;

- результаты исследования поверхностны, т.к. не учитывают многие клинические параметры, например, катетеризацию легочной артерии;

- в исследование включены группы детей с термическими поражениями, получавших нестандартное лечение. Поскольку летальность не была целью этих исследований, то ее показатели уточнялись путем телефонных переговоров с авторами, завершившими работу более 30 лет тому назад. Разногласия "были решены путем дискуссии";

- выводы исследования, не предлагающего действенной альтернативы альбумину, деструктивны: при использовании альбумина у детей с менингококковой септицемией снижение летальности доказано, а альтернативных методов - нет;

- нельзя абстрактно обобщать все технологии применения альбумина. В частности при продолжительной низкой концентрацией альбумина в крови и истощении тканевого пула альбумина однократное введение препарата этого белка не предотвратит множественной органной недостаточности. Приводится пример из практики лечения псевдомиксомы брюшины агрессивной циторедукцией и внутрибрюшинным введением горячего митомицина. В течение этой продолжительной (12 часов) процедуры потеря крови и плазмы достигает 20 литров, а концентрация альбумина в сыворотке на уровне выше 35 г/л поддерживается инфузией 20 % раствора альбумина. Ни у одного из 21 пациентов не развились множественная органная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром. При такой технологии важно проводить мониторинг и поддерживать концентрацию связанных с альбумином электролитов - кальция и магния;

- исследователи, рецензенты и журнал не несут ответственности за дискредитацию потенциально эффективного метода лечения;

- авторы игнорировали или некорректно цитировали предшествующие систематические обзоры по тематике;

- в одном и том же выпуске "Британского медицинского журнала" 6 % увеличение летальности при использовании альбумина рекомендуют принять во внимание, а 11 % увеличение летальности при использовании селегелина расценивают как незначительное и не рекомендуют принимать во внимание.

При изучении существа исторических явлений путешествующий в бронированном вагоне классик советовал ответить на вопрос: "Кому это выгодно?". Сам факт сравнения растворов альбумина и хлорида натрия, независимо от результата этого сравнения - на руку производителям плазмозамещающих растворов других классов. Разумеется, мы далеки от мысли заподозрить этих бескорыстных людей в стимулировании доказательств неэффективности конкурирующего препарата. Тем более с участием неангажированных исследователей, удовлетворяющих научные и никакие иные интересы с использованием мета-анализа.

ЖИЗНЬ БОГАЧЕ МЕТА-АНАЛИЗА

Отмечая снижение потребления альбумина в Шотландии в конце 1990-х годов легко заметить, что в это время происходили не менее масштабные события, нежели статья группы уважаемых аналитиков в уважаемом журнале.

В класс гемотрансмиссивных инфекций были включены прионы - возбудитель губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, вызывающий у человека болезнь Крейтцфельдта - Якоба.

Опубликовано два сообщения о возможной посттрансфузионной болезни Крейтцфельдта-Якоба вследствие передачи прионов с препаратами альбумина [Creange A. et al., 1996; Patry D. et al., 1998], однако в обоих случаях приведены сведения о параллельном развитии заболеваний у донора и реципиента, что не исключает случайного совпадения и значимости других механизмов инфицирования. Отсутствие очевидности риска не означает очевидность отсутствия риска. В 1998 году было установлено, что четыре пациента, скончавшиеся от болезни Крейтцфельдта - Якоба, были донорами крови. Это привело к двум всемирным отзывам британских продуктов фракционирования крови. В феврале 1998 года под давлением общественности министр здравоохранения Великобритании принял решение о закупках за рубежом донорской плазмы для производства альбумина, а 30 апреля 1998 года Комитет по безопасности в медицине постановил временно запретить использование плазмы, заготовленной в Великобритании, для производства препаратов крови из-за теоретического риска передачи прионов. В настоящее время плазма для переработки на британских предприятиях (в Элстри и Эдинбурге) импортируется из Северной Америки.

Кроме того, в конце 1990-х произошли глобальные изменения в сфере строительства и модернизации технологий фракционирования плазмы:

- запущен современный завод мощностью переработки 2 млн л плазмы в год в Китае;

- отказалась от внешних закупок и достигла самообеспечения Бразилия (путем контрактного фракционирования плазмы во Франции);

- внедрили контрактное фракционирование плазмы за рубежом и сократили внешние закупки Греция, Гонконг, Канада, Люксембург, Малайзия, Марокко, Норвегия, Польша;

- Япония приняла закон, запрещающий применять препараты, приготовленные из плазмы иностранных доноров;

- с целью сокращения издержек основные производители препаратов плазмы объединились в две глобальные ассоциации PPTA и IPFA;

- национализирована и централизована служба крови Франции, Египта, Венгрии, Чехии, Чили;

- США ввели запрет на применение препаратов крови из Европы, а пребывание в Великобритании стали расценивать как противопоказание к донорству крови, связанное с риском болезни Крейтцфельдта-Якоба. В настоящее время в мире зарегистрировано 156 случаев болезни Крейтцфельдта-Якоба: 146 в Великобритании, 6 во Франции, по одному в Ирландии, Италии, США и Канаде [MacGregor I.R., Великобритания].

Следствием этих перемен стало снижение цен на препараты крови вообще и альбумин в частности.

Интересен примененный профессором Власовым метод демонстрации сокращения потребления альбумина. В Шотландии, где остановили завод и испугались эпидемии болезни бешенства коров, сокращение вдвое выражено в килограммах. В Швеции, где вдвое упала цена альбумина, сокращение вдвое выражено в шведских кронах.

А ЧТО У НАС?

Российские препараты крови полны загадок и противоречий. Не секрет, что и технологически, и организационно фракционирование донорской плазмы в России отстает от мирового уровня более чем на 20 лет. Нерешенной проблемой является низкая степень использования плазменных белков: иммуноглобулины выделяют лишь немногие производители, а факторы свертывания VIII и IX - никто. Тем не менее, классическая технология спиртового фракционирования плазмы по Кону позволяет выделить достаточно большое количество функционально полноценных и стабильных молекул альбумина - в этом отношении отечественные препараты альбумина находятся на мировом уровне.

Загадкой является отечественная концентрация альбумина - 10 %. В службе крови таких загадок достаточно. Например, термин "станция переливания крови", применяющийся к организации, в которой кровь не переливают и которая к транспортной системе не относится. Производители объясняют свой выбор концентрации альбумина многолетней традицией. Патриархи фракционирования плазмы в беседах вспоминают, что так удобнее было рассчитывать массу сухого вещества и количество полученного раствора. К тому же план по литрам удобнее выполнять при небольшой концентрации раствора. Братские белорусские коллеги производят только пятипроцентный альбумин - в литрах получается больше.

Беда отечественных препаратов крови - контроль инфекционной безопасности. На любом флаконе отечественного альбумина можно встретить надпись: "Антитела к вирусу иммунодефицита человека отсутствуют" - так предписывает статья 16 Федерального закона от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ "О лекарственных средствах". Эта надпись бесполезна - всю донорскую кровь в России исследуют не только на антитела, но и на белок р24 вируса иммунодефицита человека. Эта надпись вредна - получается, что антител нет, а вирус в препарате может быть. На самом деле вируса в правильно приготовленном альбумине нет. Даже при случайной контаминации ВИЧ погибнет в технологическом процессе производства альбумина - самого безопасного препарата крови. Тем не менее, надпись об отсутствии антител делает препарат неконкурентоспособным на мировом рынке.

Усугубляет ситуацию отечественное ноу-хау - контроль инфекционной безопасности путем поиска серологических маркеров в готовых лекарственных формах методом иммуноферментного анализа. До тех пор пока мы не откажемся от имитации контроля, не внедрим генотестирование пула донорской плазмы и валидацию методов вирус-инактивации - препараты крови зарубежного производства будут безопаснее отечественных. Без всякого мета-анализа.

Препараты крови в России - дефицит. Даже если применить метод оценки потребления альбумина в деньгах, получится, что потребление в Швеции и в России - одинаково. Только жителей у нас в 17 раз больше.

Ежегодно в мире переливается 500 тонн альбумина (вес сухого вещества) [Heier H.E., Норвегия]. В России по официальным данным в 2003 году произведено 3325 кг альбумина [Селиванов Е.А., 2005].

Следует отметить, что сложившаяся в советское время система статистической отчетности в службе крови по оперативности вполне находится на мировом уровне. На передовые рубежи статистики службы крови мы выйдем, исправив три недостатка:

- учет заготовленной крови в литрах, а не в дозах;

- отсутствие учета деятельности службы крови федеральных учреждений и унитарных предприятий;

- отсутствие учета клинической деятельности службы крови.

Эти обстоятельства не позволяют оценить потребление альбумина в российском масштабе. Тем не менее, можно констатировать лишь информационную ценность исследования SAFE для наших клиницистов - 4% альбумин распространен в Австралии и отсутствует в России.

ЧТО ДЕЛАТЬ?

Близкий к идеальному вариант решения - повторить природу и создать рекомбинантный альбумин. Аминокислотная последовательность альбумина известна, но воспроизвести структуру и повторить функциональные свойства в коммерчески привлекательном препарате в ближайшее время проблематично. Контактные особенности молекулы альбумина таковы, что к ней "прилипает" широкий спектр веществ, что затрудняет ее изучение. Компания "New Century Pharmaceuticals", например, предлагает очищенный рекомбинантный альбумин по 250 долларов за 100 мг. Оставив создание рекомбинантного альбумина молекулярным биологам, медикам предстоит решить несколько практических задач.

Во-первых, как не парадоксально, продолжить изучение физиологической роли альбумина, которая не сводится к поддержанию онкотического давления в сосудистом русле. Curry S. (Великобритания) полагает, что объемзамещающее действие альбумина "затмевает" в сознании практикующих врачей подлинно уникальную роль этого белка - транспортную. Альбумин переносит жирные кислоты, токсические метаболиты (в частности, билирубин), стероидные гормоны, тироксин, триптофан, некоторые витамины и ионы металлов, а также экзогенные молекулы лекарств: хлорпропамид, диазепам, ибупрофен, индометацин, напроксен, варфарин.

Новый метод - электронная резонансная спектроскопия позволяет количественно оценить транспортную и детоксикационную функцию альбумина, которые имеют важное клиническое значение при лечении пациентов с интоксикациями, хирургической травмой, применением нескольких фармпрепаратов. Транспортная/детоксикационная функция растворов альбумина может различаться в зависимости от метода переработки донорской плазмы [Matthes G. et al., Германия].

Во-вторых, определиться с методическим потенциалом мета-анализа и корректностью его применения. Любой метод имеет свои ограничения. Например, поставим себе задачу изучить влияние потребляемых напитков на летальность в автомобильных авариях. Для мета-анализа отберем исследования, выполненные в отношении: блондинок, стрелков из лука, майоров, беременных, язвенников, жителей Аравийского полуострова, депутатов. Скорее всего, получим радующий кого-то результат - водка не вреднее молока. Помимо отбора материала для анализа важна адекватная постановка цели исследования. Летальность не всегда является единственным индикатором эффективности инфузионной терапии. Плазмозамещающие растворы чаще применяют не только для сохранения жизни пациента, но и для обеспечения ее качества. Соответственно, если различий в летальности при использовании физраствора и 4% альбумина не выявлено (исcледование SAFE), следует обратить внимание на восстановление трудоспособности, проявления вторичного иммунодефицита, течение основного и сопутствующих заболеваний и пр. Кстати по результатам исcледования SAFE, объем инфузии, а следовательно и риск циркуляторной перегрузки в группе, получавшей альбумин, был меньше, чем у реципиентов физиологического раствора, соотношение перелитых жидкостей, соответственно 1:1,4 [Finfer S. et al., Австралия].

Во-третьих, и тут нельзя не согласиться с уважаемым профессором Власовым - необходимы исследования, желательно сравнительные рандомизированные контролируемые. На нынешнем уровне знания выбор плазмозаменителя для пациента в критическом состоянии в основном определяется следующими факторами: местный клинический опыт, индивидуальная переносимость, клинические предпочтения и цена продукта.

Сложность рандомизации в критической медицине вообще и в трансфузиологии, в частности - очевидна. По этическим соображениям принцип "этого лечим, а этого - не лечим" - неприменим. Сравнивать альбумин нужно не с физиологическим раствором, а с другими коллоидами - гидроксиэтилкрахмалом, производными желатина или отечественным полиоксифумарином. В то же время сложно представить себе этический комитет, одобряющий неприменение альбумина у пациентов с гипоальбуминемией менее 25 г/л и тяжелой печеночной недостаточностью.

В последние 10 лет в области трансфузиологии выполнено 65 рандомизированных клинических исследований [Blajcman M.A., Канада]. Несмотря на фетишизацию "медицины, основанной на доказательствах" многие из этих исследований (табл.) не лишены недостатков. Так, вывод об увеличении ранней летальности реципиентов гемокомпонентов сделан после использования гемокомпонентов, содержащих лейкоциты донорской крови; вывод о негативном эффекте альбумина - без учета пациентов с черепно-мозговой травмой; вывод о преимуществе универсальной лейкодеплеции - в результате сравнения с эритроцитной массой, содержащей лейкотромбоцитарный слой, вывод о преимуществе рестриктивной тактики назначения трансфузий эритроцитов (содержание гемоглобина <70 г/л) перед либеральной (содержание гемоглобина <100 г/л) тактикой - не относится к детям, пациентам с инфарктом миокарда или острыми коронарными синдромами [Hebert P.C. et al., Канада] и т.д.

Россия - родина первого в мире института переливания крови, коллективов замечательных ученых-трансфузиологов. Вопрос о доказательстве эффективности режимов инфузионной терапии достаточно важен, чтобы быть включенным в программу научно-исследовательских работ, финансируемых государством.

Таблица

Уровни научной доказательности для оценки эффективности исследований в трансфузионной медицине [Hebert P.C. et al., Канада]

Уровень 1	Данные рандомизированных контролируемых исследований, которые достаточно велики для формулировки однозначных результатов с небольшим риском ошибки
Уровень 2	Данные небольших рандомизированных контролируемых исследований с неопределенными результатами (и средним или высоким риском ошибки)
Уровень 3	Нерандомизированные когортные описательные исследования с использованием конкурентного контроля
Уровень 4	Нерандомизированные когортные описательные исследования с использованием исторического контроля
Уровень 5	Серии случаев, описывающих неконтролируемые наблюдения; или "экспертное" мнение

Евгений Жибурт
профессор
Директор Центра крови Минздрава России, Москва